Sindrome da deperimento del cucciolo: possibile ruolo del microbiota intestinale

La sindrome da deperimento del cucciolo (FPS) è una condizione fatale che porta alla morte, senza causa apparente, di solito entro pochi giorni dal parto. Ricercatori israeliani mettono in luce un possibile ruolo delle alterazioni del microbiota intestinale nella sua fisiopatologia.

Pubblicato il
, diSusanna Trave

Colpisce fino al 30% delle cucciolate di cani entro le 3 settimane di età, con la maggior parte dei decessi che si verifica nei primi sette giorni dopo il parto. È la sindrome da deperimento del cucciolo o FPS (Fading Puppy Syndrome), una condizione fatale neonatale nella quale i cuccioli non presentano sintomi di malattia fino al 3°-5° giorno di vita, allorquando la loro crescita si arresta e muoiono, apparentemente senza una causa specifica.

Alterazioni microbiche intestinali, sebbene mai indagate finora, possono essere coinvolte nella sua fisiopatologia. È quanto messo in luce da uno studio prospettico osservazionale israeliano, di recente pubblicazione su npj Biofilms and Microbiomes

I ricercatori hanno voluto valutare le possibili associazioni della FPS con le caratteristiche della madre, del cucciolo e dell’allevamento di provenienza, e confrontare la diversità microbica intestinale dei cuccioli sani e di quelli con FPS per indagare se i microbiomi intestinali fossero predittivi per la sindrome. 

La sindrome FPS sfugge ancora alla diagnosi 

L’esordio è improvviso, la sua presentazione clinica è aspecifica (diminuzione dell’allattamento, debolezza progressiva e morte) e la progressione della setticemia neonatale è rapida, pertanto la gestione clinica della FPS è estremamente difficile e la prognosi è sfavorevole: tutt’oggi i tassi di mortalità si avvicinano al 100%. 

Negli ultimi decenni sono stati compiuti pochi progressi verso il miglioramento del trattamento e degli esiti di questa sindrome, e la patogenesi e il ruolo del microbioma intestinale dell’ospite rimangono poco chiari.

Per la FPS sono state suggerite molte eziologie, tra le quali distocia, infezioni batteriche e virali e setticemia sono considerate le principali cause di morte nei cuccioli, ma sono state ipotizzare anche altre condizioni: fallimento del trasferimento passivo dell’immunità, infestazione da parassiti intestinali, cure materne inadeguate, agalassia o scarsa qualità del latte e altro.

Con l’obiettivo di far luce sui fattori clinici e ambientali associati all’FPS, caratterizzare la costituzione del microbioma rettale neonatale durante la prima settimana post parto confrontando quella di cuccioli neonati sani o affetti da SPF ed esaminare se tale composizione sia associata e predittiva di FPS, alcuni ricercatori delle università di Gerusalemme e di Safed, in Israele, hanno avviato uno studio prospettico osservazionale che ha coinvolto 165 cuccioli di differenti razze (piccole, con peso corporeo < 1-10 kg, medie, con peso corporeo, 10-25 kg e razze di taglia grande, con peso > 25 kg).

Tamponi rettali post-partum (PP), giorno 1 e 8, sono stati raccolti da cuccioli sani e cuccioli che in seguito hanno sviluppato FPS. La struttura della composizione microbica, comprese le diversità alfa e beta e l’abbondanza relativa di taxa specifici, è stata confrontata tra i gruppi e i dati microbici sono stati applicati a un modello di apprendimento automatico (machine-learning model) per valutarne le prestazioni predittive di FPS o di morte. 

Quando possibile, i cuccioli sono stati sottoposti all’autopsia entro 2 ore dal decesso e i risultati macroscopici registrati.

La FPS è stata diagnosticata in 22/165 cuccioli (13,3%), di 12/25 cucciolate (48%). La mortalità è stata del 100%, nonostante la terapia, entro 2-11 giorni dal parto ed è stata associata (p<0,001) con una ridotta attività del cucciolo al giorno 1 posto parto (PP).

L’FPS non è stata invece associata all’età della madre, al numero di parti, alla razza, alla stagione del parto, all’allevamentodi provenienza, al verificarsi di anomalie del parto, alle dimensioni della cucciolata e al sesso del cucciolo o alla temperatura rettale (RT) del giorno 1 e del giorno 8. 

L’insorgenza di FPS in un cucciolo non era associata a un rischio più elevato di FPS negli altri membri della cucciolata

Risultati macroscopici dell’autopsia erano disponibili per 9/22 cuccioli con FPS e includevano mucosa intestinale diffusamente iperemica (6 cuccioli) e lobi polmonari caudali congestionati e iperemici, mentre nei restanti due non sono stati osservati risultati anomali.

Diversità beta rettale caratteristica

Proteobatteri e Firmicutes erano i taxa dominanti nella maggior parte dei campioni rettali sia al giorno 1 che al giorno 8 nei cuccioli sani e con FPS. Altri phyla che contribuivano al microbioma rettale di entrambi i gruppi erano simili e includevano Bacteroidetes, Fusobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria, Deferribacteres e Tenericutes.
Nei cuccioli sani, l’abbondanza relativa del genere Epulopiscium e di due specie di Clostridium (C. celatum e C. perfringens) era significativamente maggiore nel giorno 1 rispetto al giorno 8 PP; nei cuccioli con FPS, l’abbondanza relativa del genere Streptococcus era significativamente inferiore nel giorno 1 rispetto al giorno 8 PP. 

L’analisi della diversità del microbioma rettale entro i primi 8 giorni di vita ha mostrato che:

  • la diversità alfa non differiva nei giorni 1 (p= 0,96) o 8 (p= 0,14) PP sia tra i cuccioli sani sia cuccioli che in seguito hanno sviluppato FPS
  • la diversità beta era differente, in entrambi i gruppi (p=0,001), tra il giorno 1 e il giorno 8 PP, ma rispetto ai cuccioli sani, nei cuccioli che in seguito hanno sviluppato FPS la diversità beta era differente sia al giorno 1 (p=0,003) sia al giorno 8 (p=0,005)
  • i cuccioli con FPS avevano una diversità beta rettale distintiva, caratterizzata oltre che da un rapporto Proteobatteri/Firmicutes più elevato, da maggiore abbondanza relativa di Pasteurellaceae, mentre nel microbioma rettale dei cuccioli sani erano relativamente più abbondanti Clostridia ed Enterococcus
  • lo sviluppo microbico anormale nei cuccioli FPS mostra caratteristiche simili alle malattie neonatali umane associate alla disbiosi, come l’enterocolite necrotizzante, suggerendo potenziali usi diagnostici e benefici terapeutici.

Disbiosi rettale precoce predittiva di FPS

I risultati dello studio confermano che la FPS è associata a disbiosi rettale precoce, e che questa è predittiva di FPS e mortalità. 

In tutto, 40 cuccioli (sani=27; FPS=13) esaminati il giorno 1 PP e 28 cuccioli (sani=20; FPS=8) esaminati il ​​giorno 8 PP sono serviti come coorti per test di validazione, utilizzando un approccio di apprendimento automatico, per valutare le prestazioni predittive del microbioma rettale del verificarsi di FPS; anche il punteggio di attività dei cuccioli è stato incluso come predittore. 
Il modello di apprendimento automatico ha mostrato che la composizione del microbioma rettale post parto del giorno 1, ma non quella del giorno 8, prevedeva con precisione la morte correlata all’FPS.  I dati suggeriscono anche che specifici fenotipi microbici rettali sono associati all’FPS, riflettendo il ruolo significativo delle alterazioni del microbioma in questo fenomeno.

Gli Autori concludono che “gli indici microbici rettali post parto del giorno 1 sono altamente predittivi di FPS successivi e possono essere utili per la diagnosi precoce e la prognosi dei cuccioli a rischio di FPS e morte. Questi risultati suggeriscono anche che le alterazioni microbiche intestinali possono servire come potenziali bersagli terapeutici nei cuccioli con FPS“.

Pertanto, auspicano l’esecuzione di ulteriori studi longitudinali, valutando microbiomi e metabolomi di madri e cuccioli, per caratterizzare l’origine, la struttura e le caratteristiche funzionali del microbiota intestinale neonatale canino in salute e malattia. 

Reference

Tal S, Tikhonov E, Aroch I, Hefetz L, Turjeman S, Koren O and Kuzi S. Developmental intestinal microbiome alterations in canine fading puppy syndrome: a prospective observational study. npj Biofilms and Microbiomes, 2021; 7:52 – https://doi.org/10.1038/s41522-021-00222-7

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