Patologie cutanee nei cavalli: quanto “pesa” la genetica?

Le malattie della pelle dei cavalli sono molto  comuni e l’interesse per la dermatologia equina è quindi in continuo aumento. Spesso, c’è una componente genetica coinvolta nello sviluppo delle malattie dermatologiche e test genetici potrebbero avere un potenziale ruolo come strumento diagnostico complementare

Una rassegna recentemente pubblicata dal gruppo svedese di Gabriella Lindgren su Veterinary Clinics of North America: Equine Practice, descrive alcune patologie dermatologiche equine per le quali sono disponibili test genetici e suggerisce una loro potenziale utilità come modello di studio anche per l’uomo.

Ruolo della genetica nella morfogenesi 

Il processo di generazione delle strutture anatomiche della pelle equina a oggi non sembra sia mai stato riportato. Sono però disponibili informazioni sulla morfogenesi della cute in altri mammiferi domestici e nell’uomo, che indicano come in tale processo sia coinvolta l’espressione di più geni in modo coordinato. 

Visto che i fenotipi adulti sono solitamente definiti durante lo sviluppo, indagini su differenze nell’espressione genica, contributo di nuovi geni, cambiamenti nello splicing alternativo e ruolo degli RNA regolatori (RNA lungo non codificante [lncRNA] e microRNA [miRNA]) sono importanti per comprendere diversità fenotipiche come quelle legate alla malattia.

Il cavallo come modello di malattia spontanea

Dall’inizio dell’addomesticamento, i cavalli sono stati fortemente selezionati. Lo sviluppo di specifiche razze ha portato a fenotipi che ne consentono l’utilizzo per l’equitazione, le corse e la ricreazione, con evidenti differenze di morfologia e di comportamento. 

Il processo di selezione delle razze ha anche indotto mutazioni legate a malattia e, talvolta, queste mutazioni sono specifiche della razza e offrono i vantaggi di un modello di malattia spontanea che potrebbe risultare utile anche nelle malattie dermatologiche dell’uomo.

La componente genetica nelle malattie della pelle equine

Gli autori hanno passato in rassegna alcune delle patologie dermatologiche più frequenti nei cavalli e precisamente:

1. Ipersensibilità da morso di insetti (IBH): la più comune malattia cutanea allergica nei cavalli (fino al 60% dei cavalli è suscettibile) dovuta a reazione al morso dei moscerini Culicoides spp (e altri insetti cross-reattivi), strettamente correlata all’antigene leucocitario equino (ELA). Alcuni studi hanno dimostrato che esistono altri 4 geni correlati all’IHB: recettore CD14 (CD14), recettore dell’interleuchina 23 (IL23R), linfopoietina stromale timica (TSLP) e fattore di crescita trasformante beta 3 (TGFB3). Studi genomici indicano l’IBH come malattia complessa che coinvolge gli effetti additivi di molti geni e l’interazione tra fattori genetici e ambientali.
   
2. Melanoma e vitiligine: tra le malattie della pelle più comuni nei cavalli grigi nei quali possono raggiungere una prevalenza fino all’80% a seconda dell’età o della razza. Nel 2008 è stata identificata una duplicazione di 4,6 kb nell’STX17 (sintassina 17) come causa del fenotipo grigio. Questa duplicazione è stata proposta essere coinvolta nella promozione della proliferazione dei melanociti, come la sovraregolazione di geni NR4A3 (sottofamiglia di recettori nucleari 4, gruppo A, membro 3). Anche la proteina RACK1 (recettore per la chinasi C attivata) rappresenta un marcatore importante per la diagnosi dei melanociti maligni nei cavalli. La predisposizione ai melanomi e alla vitiligine ha dunque schemi ereditari complessi.
   
3. Sindrome di Ehlers-Danlos: gruppo di patologie geneticamente eterogenee del tessuto connettivo. Nei cavalli si manifestano con fragilità cutanea e ipersensibilità. A oggi sono stati riportati due sottotipi di EDS: astenia cutanea regionale equina ereditaria (HERDA), con un’eredità autosomica recessiva e sindrome del puledro fragile a sangue caldo (WFFS), autosomica dominante, per i quali esistono 2 diversi test genetici per la diagnosi. Tuttavia, un nuovo caso di EDS osservato in una fattrice con mutazioni PPIB e PLOD1 negativo, indica che un altro gene coinvolto nella biosintesi del collagene potrebbe essere responsabile per altri sottotipi di EDS. 
   
4. Linfedema progressivo cronico (CPL): malattia cutanea invalidante che colpisce principalmente i cavalli da tiro, alla base  della quale sembra esserci un difetto genetico (anche se a oggi non si sa ancora quale gene sia mutato) che causa un alterato metabolismo dell’elastina e un ridotto funzionamento del sistema linfatico. 
   
5. Epidermolisi bollosa giunzionale (JEB): grave malattia genetica (autosomica recessiva) vescicolare della pelle che insorge nei puledri. La diagnosi può essere fatta dalla biopsia di vesciche intatte (macroscopiche, istologiche e ultrastrutturali) o da test genetici.
   
6. Incontinentia Pigmenti (IP): malattia genetica della pelle (autosomica dominante X) caratterizzata da anomalie di pelle, denti e occhi. Essendo legata al cromosoma X è solitamente letale per i maschi mentre le femmine sviluppano solo un’eruzione cutanea vescicante. La mutazione legata a questa patologia causa una perdita delle funzioni della proteina IKK-gamma, importante nello sviluppo embrionale dei tessuti ectodermici (pelle, unghie, capelli, SNC e sistema immunitario)
   
7. Ipotricosi: caratterizzata da una quantità inferiore di peli/crini che causa alopecia associata a difetti in altre strutture ectodermiche come denti, zoccoli, occhi o ghiandole sudoripare. 

Queste le conclusioni:

•  nello sviluppo delle malattie della pelle è spesso coinvolta una componente genetica

• per i tratti monogenici in cui è stata identificata la mutazione causativa, i test genetici possono rappresentare uno strumento diagnostico complementare e potrebbero anche, quando rilevanti, guidare il trattamento precoce
  
• negli animali domestici, i test genetici sono di particolare valore per le decisioni informate in materia di allevamento. Per esempio, test genetici di un tratto monogenico consentono l’identificazione di portatori sani di alleli di malattia recessiva (ad esempio, i sottotipi EDS HERDA o WFFS)
  
• per i tratti complessi, la selezione genomica (combinazione di marcatori molecolari dell’intero genoma con dati fenotipici e genealogici) è un approccio più adatto e sta rapidamente aumentando di importanza in altre specie
  
• la selezione genomica può essere particolarmente utile per i tratti che sono difficili da misurare su larga scala e per tratti a bassa ereditabilità, come l’IBH. 
  
• selezioni genomiche utilizzando solo marcatori significativamente associati alla malattia o tutti i marcatori potrebbero aumentare l’efficienza dell’allevamento per la diminuzione della prevalenza della malattia da IBH.
  
• le mutazioni legate alla malattia possono risiedere sia all’interno della parte codificante di un gene o in un’unità che regola il gene associato alla malattia. La regolazione dell’attività di un gene può interferire con la produzione di proteine ​​e con i processi cellulari dando luogo alla malattia. 
  
• Per questo è importante collegare le variazioni nell’espressione di alcuni geni allo sviluppo di ciascuna malattia genetica della pelle.

Secondo gli autori, quindi: “sviluppare e applicare strategie basate sul genoma per il riconoscimento precoce, la diagnosi e il trattamento delle malattie della pelle nei cavalli deve essere un obiettivo costante. Allevare tenendone conto è una strategia efficiente ed economica per la gestione del livello di gravità della malattia, con particolare interesse per tratti complessi come IBH, CPL, o melanoma”.